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Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13271 (2023) Citar este artículo

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Se ha confirmado que el polimorfismo rs2736100 (A > C) del segundo intrón de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT) está estrechamente asociado con el riesgo de cáncer de pulmón (CL), pero aún no hay una conclusión unificada sobre los resultados de su asociación con LC. Este estudio incluyó estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y estudios de casos y controles informados hasta ahora sobre esta asociación entre el polimorfismo TERT rs2736100 y LC para aclarar dicha correlación con LC y las diferencias entre diferentes etnias y diferentes tipos de LC. Se buscaron a través de Internet literatura relevante publicada antes del 7 de mayo de 2022 sobre el 'polimorfismo TERT rs2736100 y susceptibilidad a LC' en las bases de datos PubMed, EMbase, CENTRAL, MEDLINE y se extrajeron los datos. El análisis estadístico de los datos se realizó en el software Revman5.3, incluido el dibujo de diagramas de bosque, el dibujo de diagramas de embudo, etc. Los análisis de sensibilidad y sesgo de publicación se realizaron en el software Stata 12.0. El alelo C de TERT rs2736100 se asoció con el riesgo de CL (población general: [OR] = 1,21, IC del 95 % [1,17, 1,25]; caucásicos: [OR] = 1,11, IC del 95 % [1,06, 1,17]; asiáticos : [OR] = 1,26, IC del 95% [1,21, 1,30]), y los asiáticos tenían un mayor riesgo de CP que los caucásicos (C vs. A: caucásicos: [OR] = 1,11 / asiáticos: [OR]) = 1,26) . Los otros modelos genéticos también mostraron resultados similares. Los resultados del análisis estratificado de pacientes con LC mostraron que el alelo C estaba asociado con el riesgo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y adenocarcinoma de pulmón (LUAD), y el riesgo de NSCLC y LUAD en los asiáticos era mayor que el de los pacientes con LC. Caucásicos. El alelo C se asoció con el riesgo de carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC) y carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) en asiáticos, pero no en caucásicos. Los pacientes con NSCLC ([OR] = 1,27) tuvieron una correlación más fuerte que los pacientes con SCLC ([OR] = 1,03), y los pacientes con LUAD ([OR] = 1,32) tuvieron una correlación más fuerte que los pacientes con LUSC ([OR] = 1,09). Además, el alelo C de TERT rs2736100 se asoció con el riesgo de LC, NSCLC y LUAD tanto en grupos de fumadores como de no fumadores, y el riesgo de LC en no fumadores de diferentes grupos étnicos fue mayor que en los fumadores. En los asiáticos, las mujeres no fumadoras tenían mayor riesgo de desarrollar LUAD. El alelo C de TERT rs2736100 es un factor de riesgo de LC, NSCLC y LUAD en diferentes grupos étnicos, y la población asiática tiene un riesgo más común. El alelo C es un factor de riesgo de LUSC y SCLC en asiáticos, pero no en caucásicos. Y fumar no es el factor más crítico que hace que la variación en TERT rs2736100 aumente el riesgo de la mayoría de CP (NSCLC, LUAD). Por tanto, la CL es una enfermedad multietiológica causada por una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida.

El cáncer de pulmón (CL) es uno de los cánceres con una alta tasa de mortalidad en el mundo y representa aproximadamente una cuarta parte de todas las muertes por cáncer1. Y actualmente se considera que fumar es un importante factor de riesgo2. Además, la exposición a factores ambientales como el radón, el humo y el polvo pasivos, el amianto, los vapores de la cocina y la contaminación del aire también son las principales causas de CL en los no fumadores3,4,5,6. Sin embargo, no son sólo los factores ambientales sino también las diferencias genéticas las que contribuyen a la susceptibilidad al LC. Durante las últimas dos décadas, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) en poblaciones múltiples han identificado docenas de loci de riesgo para LC7,8, y la mayoría de estos loci se concentran en 5p15.33 (transcriptasa inversa de telomerasa: transmembrana de labio hendido y paladar hendido). proteína 1) Región TERT-CLPTM1L9,10,11,12. Varios estudios de localización precisos en los años siguientes también han identificado algunos nuevos loci de riesgo de CL en esta región13,14,15. Los telómeros consisten en "TTAGGG" repetidos en los extremos de los cromosomas que gradualmente se acortan en longitud con cada ronda de división celular hasta que se desencadena la detención del ciclo celular, proceso que se conoce como senescencia replicativa16,17,18,19. Normalmente, la ribonucleoproteína telomerasa puede alargar los telómeros para mantener el potencial de replicación20,21. Sin embargo, en las células cancerosas humanas, la telomerasa se ha activado para escapar de la detención inicial del crecimiento y continuar dividiéndose22. El crecimiento y la proliferación celular ilimitados tras la activación de la telomerasa es uno de los fenotipos clínicos del cáncer23,24,25. Se ha demostrado que los telómeros largos pueden promover la supervivencia de células con alteraciones oncogénicas adquiridas en el ADN, promoviendo así la tumorigénesis26,27,28. La telomerasa está formada por un componente proteico catalítico codificado por el gen TERT y un molde de ARN codificado por el componente de ARN de la telomerasa (TERC). Entre ellos, TERT se encuentra en el brazo corto 15.33 del cromosoma 5 (5p15.33), que se encarga de codificar la subunidad catalítica de la telomerasa29, regular el nivel de expresión de la telomerasa y mantener la longitud de los telómeros, la estabilidad cromosómica y la proliferación celular mediante la adición "TTAGG" se repite al final de los cromosomas30,31.

Las variaciones del promotor TERT son un prerrequisito importante para que la alta expresión de telomerasa estabilice la longitud de los telómeros32, y este proceso se ha observado en células cancerosas23. Se ha informado que los genes polimórficos en TERT y TERC están asociados con la longitud de los telómeros33,34,35, y una longitud más larga de los telómeros contribuye a aumentar el riesgo de CP, especialmente para el adenocarcinoma de pulmón (LUAD)36,37,38. Además, el gen TERT se sobreexpresa significativamente en los tejidos de LC, lo que también puede confirmar el mecanismo subyacente del riesgo de LC39. Sin embargo, la asociación entre el riesgo de CL y la longitud de los telómeros no es concluyente ya que la longitud de los telómeros varía con el tipo histológico de CL40,41. Se ha informado que varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el locus TERT están asociados con el riesgo de cáncer, y estos SNP están ubicados en los exones o intrones de TERT o su promotor42. El polimorfismo rs2736100 (A > C) ubicado en el segundo intrón de TERT es el SNP más común en el gen TERT, y su asociación con la susceptibilidad al cáncer, incluido el CL, se ha reportado en varios tumores malignos29. En TERT rs2736100, el alelo C regula positivamente la expresión de TERT en tejidos normales y LC19 y se asocia con una mayor longitud de los telómeros35,43. Los estudios también han encontrado que el aumento de la longitud de los telómeros del alelo C está asociado con el cáncer44. Algunos estudios también han demostrado una mayor frecuencia del alelo C de TERT rs2736100 en pacientes con LC9,45,46,47,48. Estas evidencias implican que el alelo C regula positivamente la expresión de TERT, mantiene y prolonga la longitud de los telómeros y, por tanto, aumenta el riesgo de LC. Además, algunos estudios han realizado análisis de estratificación racial para diferentes tipos de LC y han demostrado que la influencia de las variantes TERT en los asiáticos es más fuerte que en los caucásicos45,49. Estos resultados, a su vez, implican que la frecuencia de las variantes TERT rs2736100 varía entre las poblaciones étnicas. Sin embargo, hay algunos estudios que no han encontrado asociación entre el alelo C y LC50,51. Las razones de estos diferentes resultados también pueden estar relacionadas con diferentes etnias, países, métodos de investigación, tamaños de muestra, tipos de LC y patrones de desequilibrio de vinculación. Por lo tanto, hay inconsistencia en los resultados de la asociación de TERT rs2736100 con LC. Si bien el metanálisis es una forma eficaz de combinar datos para aumentar el tamaño de la muestra, obtener suficiente poder para aclarar resultados inconsistentes en estudios de asociación genética52.

Varios metanálisis han informado la asociación del polimorfismo TERT rs2736100 con LC, pero estos metanálisis tienen algunas deficiencias: algunos metanálisis han mostrado una mayor frecuencia del alelo C de TERT rs2736100 en pacientes con LC pero ignoraron el efecto de diferentes grupos étnicos53,54; existen algunos metanálisis de estratificación étnica de rs2736100, pero la mayoría de ellos se centraron en diferentes tipos de cáncer y no fueron sometidos a un análisis estratificado de LC48; Algunos estudios han realizado metanálisis estratificados racialmente para diferentes tipos de CL, sin embargo, están desactualizados55. Por lo tanto, todavía falta una conclusión unificada sobre la asociación del polimorfismo TERT rs2736100 con LC, especialmente la variabilidad de esta asociación en diferentes poblaciones étnicas y en diferentes subtipos de LC. Este estudio incluyó datos de GWAS y estudios de casos y controles que informaron la asociación de los polimorfismos TERT rs2736100 (A > C) con LC hasta la fecha con el objetivo de aclarar su asociación con LC y las diferencias en esta asociación entre diferentes etnias y diferentes tipos de LC.

① Deben ser GWAS o estudios de casos y controles sobre el polimorfismo del gen TERT rs2736100 A/C y la susceptibilidad a LC, el idioma debe ser inglés y los métodos y medios de detección deben describirse con precisión; ② Los datos de frecuencia genética se pueden utilizar para calcular el Odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%); ③ La distribución de la frecuencia del genotipo de todos los controles se ajusta a Hardy-Weinberg(HWE)56; ④ La puntuación de la escala Newcastle Ottawa (NOS)57 no debe ser inferior a 7 (≥ 7).

① Estudios sin datos relacionados con los alelos; ② Estudios de los tipos de revisiones, metanálisis, informes de conferencias e informes de casos; ③ Estudios cuyo objeto de informe sea el pedigrí; ④ los mismos estudios se han publicado varias veces, solo se incluirá el que tenga los datos más completos y los demás se excluirán.

Los resultados primarios preespecificados fueron investigar si el polimorfismo A/C TERT rs2736100 aumentaba el riesgo de CL en la población general. Los resultados secundarios fueron determinar si había diferencias en la intensidad de la asociación entre el polimorfismo A/C TERT rs2736100 y LC (incluidos varios subtipos) entre diferentes grupos étnicos.

Se buscaron publicaciones relevantes sobre el polimorfismo TERT rs2736100 y la susceptibilidad a LC en las bases de datos PubMed, EMbase, CENTRAL y MEDLINE publicadas antes del 7 de mayo de 2022 por palabras temáticas y palabras clave. El idioma se limitaba al inglés.

Términos de búsqueda en PubMed (Tabla 1/Tabla S1 en contenido complementario): "Lung cancer" OR "LC"AND "rs2736100" OR "TERT" AND "polymorphism". Se utilizaron al mismo tiempo métodos de recuperación manual y rastreo de literatura para ampliar el alcance de la búsqueda.

Dos investigadores relativamente independientes (X – ZW y WL) completaron la búsqueda y selección de la literatura de acuerdo con los criterios de inclusión. Los verificaron y discutieron después. Para las literaturas con opiniones diferentes, el tercero (Y – ZC) tomó la decisión. Para algunas literaturas con datos incompletos, intentaron contactar al autor por correo electrónico para obtener los datos completos. Finalmente, se llevó a cabo la extracción de datos de las literaturas elegidas después de la decisión final. Estos datos incluyen: autor, año de publicación, país, origen étnico, condición de fumador de los sujetos, tipo de CL, número de casos en los grupos de casos y de control, frecuencia de cada genotipo en los grupos de casos y de control, y el OR y el IC del 95% de cada genotipo.

La calidad de la literatura incluida se evaluó en el NOS57 (X–ZW y WL), y aquellas con una puntuación no menor a 7 fueron consideradas literatura de alta calidad.

El HWE de los genotipos de los controles se detectó mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson en el software SPSS 22.0. Todos los resultados se contaron y analizaron estadísticamente en el software Revman 5.3, incluido el dibujo de diagramas de bosque y diagramas de embudo. Cuando no hubo heterogeneidad entre todos los estudios o entre todos los subgrupos (P > 0,1 o I2 < 50%), se utilizó el modelo de efectos fijos para el análisis estadístico; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios para el análisis estadístico. El tamaño del efecto y el valor del efecto de los resultados estadísticos se presentaron mediante el valor de OR y el IC del 95 %. La prueba de Begg y la prueba de Egger se realizaron en el software Stata 14.0 para evaluar el sesgo de publicación entre los estudios y se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar los resultados del análisis estadístico con mayor heterogeneidad. Se realizó el software TSA 0.9.5.10 para las pruebas de análisis secuencial de prueba (TSA) para evaluar la estabilidad de la conclusión (probabilidad (error tipo I) = 5%, potencia de la prueba estadística = 80%, reducción del riesgo relativo = 20%).

Esta revisión no requiere aprobación ética porque los estudios incluidos son datos publicados y no involucran la privacidad de los pacientes. Los resultados de esta revisión se informarán de acuerdo con la declaración de extensión PRISMA y se difundirán en una revista revisada por pares.

Inicialmente se recuperaron un total de 398 literaturas de las 4 bases de datos y finalmente se incluyeron 43 estudios en 40 literaturas después de la selección10,12,14,39,45,46,47,50,51,58,59,60,61,62 ,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87 ,88 , de los cuales hubo 25 GWAS en 22 literaturas10,12,14,45,47,50,58,59,60,61,63,64,65,68,69,74,76,77,79,80 ,87,88. Y se realizó un diagrama de flujo según el enunciado PRISMA (Fig. 1). Entre estos estudios, se incluyeron 12 en caucásicos y 31 en asiáticos. Hubo 99.941 pacientes con LC (incluidos 36.943 pacientes caucásicos y 62.998 pacientes asiáticos) y 131.856 controles (Tablas 2, 3). Los 43 estudios tuvieron puntuaciones altas en la evaluación NOS57 (≥ 7), lo que indica que todos tienen un riesgo bajo de sesgo (Tabla 4).

Diagrama de flujo de selección de literatura PRISMA.

Se utilizó el modelo alélico (C vs. A) para evaluar la asociación de TERT 2736100 con la susceptibilidad a LC. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios para el análisis ya que los resultados de la prueba mostraron que había heterogeneidad después de la prueba de heterogeneidad (población general: P < 0,00001, I2 = 83 %; caucásicos: P < 0,0001, I2 = 73 %; asiáticos: P < 0,00001 , I2 = 74%) (Fig. 2a, Tabla 5). Se encontró que el alelo C se asoció con el riesgo de CL (población general: [OR] = 1,21, IC del 95 % [1,17, 1,25]; caucásicos: [OR] = 1,11, IC del 95 % [1,06, 1,17]; Asiáticos: [OR] = 1,26, IC 95% [1,21, 1,30]), y los asiáticos tenían un mayor riesgo de CP que los caucásicos (C vs. A: caucásicos: [OR] = 1,11 / asiáticos: [OR] = 1,26) (Figura 2a, Tabla 5). Los modelos genéticos aditivos, heterocigotos, dominantes y recesivos (CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. AA + CA) se utilizaron además para evaluar la correlación entre TERT 2736100 y LC desde 29 de los 43 estudios informaron frecuencias genotípicas completas. Y se utilizaron el modelo de efectos fijos (P > 0,1 o I2 < 50%) y el modelo de efectos aleatorios (P < 0,1 o I2 > 50%) para analizar cada subgrupo debido a la diferente heterogeneidad de cada subgrupo. El metanálisis mostró que las personas con genotipo "C" tenían mayores riesgos de LC que aquellas con genotipo "A" (P < 0,00001), y los asiáticos tenían mayores riesgos de LC que los caucásicos (CC vs. AA: caucásicos: [OR] = 1,33/Asiáticos: [OR] = 1,60 CA vs AA: Caucásicos: [OR] = 1,17/Asiáticos: [OR] = 1,26 CA + CC vs AA: Caucásicos: [OR] = 1,22/Asiáticos: [OR ] = 1,34 CC frente a AA + CA: caucásicos: [OR] = 1,19/asiáticos: [OR] = 1,41) (Fig. 2b-e, Tabla 5). También se encontró que los portadores del genotipo CC ([OR] = 1,56) tenían más probabilidades de desarrollar LC que los portadores del genotipo CA ([OR] = 1,25) (Tabla 5).

Parcelas forestales de LC. (a) Diagrama de bosque del modelo genético alelo (C vs. A) (aleatorio). (b) Diagrama de bosque del modelo genético aditivo (CC vs. AA) (aleatorio). (c) Diagrama de bosque del modelo genético heterocigoto (CA vs. AA) (Fijo). (d) Diagrama de bosque del modelo genético dominante (CA + CC vs. AA) (Aleatorio). (e) Diagrama de bosque del modelo genético recesivo (CC vs. AA + CA) (Fijo).

Se realizó un análisis estratificado adicional de estos estudios de LC, ya que había cuatro tipos diferentes de enfermedades en los estudios de LC: carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, N = 21), carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC, N = 7), adenocarcinoma de pulmón. (LUAD, N = 17) y carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC, N = 13). El metanálisis del modelo alelo (C vs. A) encontró que el alelo C estaba asociado con el riesgo de NSCLC (población general: [OR] = 1,27, IC del 95% [1,22, 1,33]; caucásicos: [OR] = 1,19, IC del 95% [1,09, 1,31]; asiáticos: [OR] = 1,28, IC del 95% [1,22, 1,34]), y los asiáticos tenían un mayor riesgo de NSCLC que los caucásicos (C vs. A: caucásicos: [OR] = 1,19/Asiáticos: [OR] = 1,28) (Fig. S1 en contenido complementario, Tabla 6). En pacientes con SCLC, el alelo C se asoció con el riesgo de SCLC solo en asiáticos (población general: [OR] = 1,03, IC del 95 % [0,98, 1,09]; caucásicos: [OR] = 1,00, IC del 95 % [0,94, 1,06]; Asiáticos: [OR] = 1,11, IC del 95% [1,01, 1,22]) (Fig. S1 en el contenido complementario, Tabla 6). En pacientes con LUAD, el alelo C se asoció con el riesgo de desarrollar LUAD (población general: [OR] = 1,32, IC del 95 % [1,26, 1,38]; caucásicos: [OR] = 1,22, IC del 95 % [1,16, 1,28] ; Asiáticos: [OR] = 1,34, IC 95% [1,27, 1,41]), y los asiáticos tenían un mayor riesgo de desarrollar LUAD que los caucásicos (C vs. A: Caucásicos: [OR] = 1,22/Asiáticos: [OR] = 1.34) (Fig. S2 en contenido complementario, Tabla 6). En pacientes con LUSC, el alelo C se asoció con el riesgo de LUSC en los asiáticos, pero no en los caucásicos (población general: [OR] = 1,09, IC del 95 % [1,06, 1,13]; caucásicos: [OR] = 1,04, IC del 95 % [0,99 , 1,10]; Asiáticos: [OR] = 1,13, IC del 95% [1,08, 1,18]) (Fig. S2 en el contenido complementario, Tabla 6). También se encontró que los pacientes con NSCLC ([OR] = 1,27) tenían una asociación de enfermedad más fuerte que los pacientes con SCLC ([OR] = 1,03) cuando se compararon los valores de OR (Fig. S1 en el contenido complementario, Tabla 6) y los pacientes con LUAD ( [OR] = 1,32) tuvieron una asociación de enfermedad más fuerte que los pacientes con LUSC ([OR] = 1,09) (Fig. S2 en el contenido complementario, Tabla 6).

Entre los estudios incluidos, 25 informaron sobre el hábito de fumar o no fumar en pacientes con LC, de los cuales 9 informaron antecedentes de tabaquismo en pacientes con LC y 16 informaron antecedentes de no fumar en pacientes con LC. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado del tabaquismo en pacientes con LC en estos 25 estudios para aclarar si fumar causaba variación en TERT rs2736100 y aumentaba el riesgo de LC. El metanálisis del modelo alelo (C vs. A) encontró que el alelo C estaba asociado con el riesgo de CL tanto en el grupo de fumadores como en el de no fumadores (Fumadores: [OR] = 1,16, IC del 95 % [1,09 , 1,23]; No fumadores: [OR] = 1,34, IC del 95% [1,26, 1,41]), y el riesgo de CL en el grupo de no fumadores fue mayor que en el grupo de fumadores (C vs. A: fumadores : [OR] = 1,16/No fumadores: [OR] = 1,34), y también se encontró que los no fumadores tenían el mayor riesgo de CP en los asiáticos ([OR] = 1,36, IC95% [1,27, 1,46] ) (Fig. S3 en contenido complementario, Tabla 7).

Se realizó un análisis estratificado adicional del tabaquismo de pacientes con diferentes tipos de CL debido a la presencia de diferentes tipos de CL en los estudios incluidos. Para NSCLC, el polimorfismo TERT (C vs. A) se asoció con el riesgo de NSCLC tanto en el grupo de fumadores como en el de no fumadores (Fumadores: [OR] = 1,20, IC del 95% [1,05, 1,36]; No fumadores: [OR] = 1,33, IC del 95% [1,18, 1,50]), y el grupo de no fumadores tuvo un mayor riesgo de NSCLC que el grupo de fumadores (C vs. A: Fumadores: [OR] = 1,20/No fumadores: [OR] = 1,33), y también se encontró que los no fumadores tenían el mayor riesgo de NSCLC en los asiáticos ([OR] = 1,35, IC del 95% [1,17, 1,55]) (Fig. S4 en el contenido complementario, Tabla 7) . Para LUAD, el polimorfismo TERT (C vs. A) se asoció con el riesgo de LUAD tanto en el grupo de fumadores como en el de no fumadores (Fumadores: [OR] = 1,26, IC del 95% [1,16, 1,37]; No fumar: [OR] = 1,37, IC 95% [1,20, 1,56]), y el riesgo de desarrollar LUAD en el grupo de no fumadores fue mayor que en el grupo de fumadores (C vs. A: Fumar: [OR] = 1,26/No fumadores: [OR] = 1,37). Además, se encontró que el riesgo de LUAD era mayor entre los no fumadores en los caucásicos ([OR] = 1,40, IC del 95% [1,17, 1,68]) (Fig. S5 en el contenido complementario, Tabla 7). Para LUSC y SCLC, los polimorfismos de TERT (C vs. A) no se asociaron con el riesgo de LUSC y SCLC tanto en el grupo de fumadores como en el de no fumadores en todas las poblaciones (P > 0,05) (Tabla 7).

Para LC, los resultados del análisis de sensibilidad de los modelos genéticos alelo, aditivo, heterocigoto, dominante y recesivo (C vs. A, CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. AA + CA) mostró que ninguno de los estudios tuvo una sensibilidad significativa, lo que indica que no hay diferencias significativas en el resultado del metanálisis después de eliminar cualquier estudio (Fig. S6, Tablas S2-S6 en contenido complementario). Para NSCLC, SCLC, LUAD y LUSC, el análisis de sensibilidad del modelo alelo (C vs. A) tampoco mostró una sensibilidad significativa (Fig. S7, Tablas S7, S8 en contenido complementario).

Para LC, hubo cierta heterogeneidad en los resultados del análisis de la población general para los modelos genéticos alelo, aditivo, heterocigoto, dominante y recesivo (C vs. A, CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. AA + CA) (P < 0,1 o I2 > 50%), y esta heterogeneidad existe principalmente en asiáticos (Tabla 5). En el análisis estratificado, el modelo alelo (C vs. A) de NSCLC y los resultados del análisis LUAD en la población general también mostraron un cierto grado de heterogeneidad (P <0,1 o I2> 50%), y esta heterogeneidad existió principalmente en asiáticos ( Tabla 6).

Para LC, se utilizaron los gráficos en embudo de los modelos genéticos alelo, aditivo, heterocigoto, dominante y recesivo (C vs. A, CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. AA + CA). todos más o menos simétricos, lo que sugiere que no hay un sesgo aparente (Fig. S8 en el contenido complementario). En términos de NSCLC, SCLC, LUAD y LUSC, los gráficos en embudo del modelo de alelo (C frente a A) fueron todos aproximadamente simétricos (Fig. S9 en el contenido complementario). Además, los resultados del sesgo de publicación para todos los modelos genéticos sugirieron que no hubo sesgos obvios (PBegg > 0,05, PEgger > 0,05) (Tablas 5, 6/Figs. S10-S12 en el contenido complementario).

Para LC, el análisis TSA de los modelos genéticos alelo, aditivo, heterocigoto, dominante y recesivo (C vs. A, CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. AA + CA) mostró Z -la curva (línea azul) cruzó tanto el límite tradicional (línea discontinua verde) como el límite de la TSA (línea roja) (Figs. S13 a S17 en contenido complementario). En términos de NSCLC, SCLC, LUAD y LUSC, el análisis TSA del modelo alelo (C vs. A) en las poblaciones general y asiática también mostró los mismos resultados (Figs. S18-S21 en el contenido complementario). Se encontraron resultados similares en el análisis TSA del modelo alelo (C frente a A) para pacientes con LC, NSCLC y LUAD en términos de tabaquismo (Figs. S22-S24 en el contenido complementario). Estos resultados mostraron la estabilidad general y la credibilidad de los resultados de este metanálisis. Los resultados de la TSA de NSCLC, SCLC, LUAD y LUSC en caucásicos no se pueden analizar de manera exhaustiva debido a motivos como el pequeño tamaño de la muestra o la ausencia de frecuencias genéticas completas en algunos de los datos originales informados en la literatura. Además, los resultados de la TSA para el tabaquismo en SCLC y LUSC tampoco se pudieron analizar exhaustivamente debido a estas razones.

Debido a la gran cantidad de datos en este estudio, se creó un diagrama de bosque sumativo de todos los resultados para mostrar los resultados estadísticos de manera más visual y clara, ver Fig. 3.

Diagrama de bosque resumido de todos los resultados.

Los estudios actuales han informado que los polimorfismos genéticos en TERT y TERC están asociados con la longitud de los telómeros33,34,35, y una longitud más larga de los telómeros contribuye a un mayor riesgo de LC36,37,38. El aumento de la longitud de los telómeros del alelo C del polimorfismo rs2736100 (A > C) en el segundo intrón de TERT está relacionado con el cáncer44. Varios informes de investigación también han informado que la frecuencia del alelo C de TERT rs2736100 aumenta en pacientes con LC9,45,46,47,48. Se ha demostrado que el alelo C puede regular positivamente la expresión de TERT, mantener y prolongar la longitud de los telómeros, aumentando así el riesgo de LC. Sin embargo, debido a la existencia de factores como diferencias étnicas, diferentes tipos de LC, contaminación ambiental y tabaquismo, la asociación entre el polimorfismo TERT rs2736100 y LC aún carece de una conclusión unificada. Este estudio incluyó los datos de GWAS y estudios de casos y controles sobre la asociación del polimorfismo rs2736100 con LC que se han informado hasta ahora para aclarar la asociación entre este polimorfismo y LC y las diferencias en la asociación entre diferentes grupos étnicos y diferentes tipos de LC. .

En este metanálisis se incluyeron 43 estudios (incluidos 99.941 pacientes con LC y 131.856 controles sanos). La asociación de los polimorfismos de TERT con la susceptibilidad a LC se evaluó primero utilizando modelos genéticos alelos, aditivos, heterocigotos, dominantes y recesivos (C vs. A, CC vs. AA, CA vs. AA, CA + CC vs. AA y CC vs. .AA+CA). Y los resultados mostraron que el alelo C y el genotipo "C" se asociaron con el riesgo de LC en comparación con el alelo A y el genotipo "A" en la población general. Estos resultados son consistentes con los de estudios GWAS anteriores10,12,14,45,47,50,59,61,64,65,68,69,74,76,77,79,80,87,88. Indica que las personas con el alelo C tienen más probabilidades de sufrir LC, y el alelo C y el genotipo "C" son los factores de riesgo de LC, y el alelo C aumenta el riesgo de LC al extender la longitud de los telómeros. Sin embargo, existen algunos GWAS que no han encontrado la asociación entre el alelo C y LC58,59,60,63. Las razones de estos diferentes resultados también pueden estar relacionadas con diferentes etnias, países, métodos de investigación, tamaños de muestra, tipos de LC y patrones de desequilibrio de vinculación. Estudios anteriores también informaron que el impacto de la variación del TERT en los asiáticos fue más fuerte que en los caucásicos45,55. Otro estudio mostró que rs2735947 era el SNP más significativo en los caucásicos en lugar de rs273610049. Nuestros hallazgos también confirmaron que las frecuencias del alelo C y del genotipo "C" eran de hecho mayores en los asiáticos que en los caucásicos, lo que sugiere que los asiáticos pueden tener telómeros más largos, lo que conduce a un mayor riesgo de LC.

Dado que la longitud de los telómeros puede variar con el tipo histológico de CL40,41, diferentes tipos de CL pueden tener diferentes grados de asociación con el polimorfismo del gen TERT debido a sus diferentes tipos patológicos. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado de los estudios de LC incluidos. Estudios anteriores han encontrado que una mayor longitud de los telómeros contribuye a aumentar el riesgo de CP, especialmente para NSCLC y LUAD36,37,38, y el alelo C puede aumentar el riesgo de NSCLC65,83. Los resultados de nuestro estudio también sugirieron que el alelo C estaba asociado con el riesgo de NSCLC. Indica que la población portadora del alelo C es más susceptible al NSCLC debido al alargamiento de los telómeros. Y en nuestro estudio también se encontró que los asiáticos tenían un mayor riesgo de NSCLC que los caucásicos, lo que demuestra que los asiáticos pueden tener telómeros más largos, lo que contribuye a un mayor riesgo de NSCLC. Algunos estudios47,69 encontraron que TERT rs2736100 no estaba asociado con el riesgo de SCLC en caucásicos, pero Hu et al10 encontraron que TERT rs2736100 podría aumentar el riesgo de desarrollar SCLC en asiáticos. Nuestros resultados mostraron que el alelo C solo se asoció con el riesgo de SCLC en asiáticos. Sugiere que el alelo C es un factor de riesgo de SCLC en asiáticos pero no en caucásicos, y la razón puede estar fuertemente relacionada con el hecho de que las poblaciones asiáticas pueden tener telómeros más largos. Cuando se compararon los valores de OR de NSCLC y SCLC, se encontró que los pacientes de NSCLC tenían una asociación de enfermedad más fuerte que los pacientes de SCLC. Un estudio previo92 identificó un locus en el cromosoma 5p15.33 que se asoció significativamente con el riesgo de LUAD en NSCLC, pero no con otros tipos histológicos importantes. Otro estudio encontró que TERT s2736098 se asoció significativamente con un mayor riesgo de SCLC en la población china en lugar de rs273610089. Estos hallazgos, combinados con nuestros resultados, sugirieron que las poblaciones asiáticas y los pacientes con NSCLC pueden tener telómeros más largos, lo que desencadena el riesgo de cáncer, y TERT rs2736100 tiene un valor mayor como marcador genético para diagnosticar la patogénesis del NSCLC que el SCLC.

NSCLC es el tipo más común de LC y LUAD es el subtipo más prevalente de NSCLC73. Estudios anteriores90 han encontrado que rs2736100 es un factor de riesgo asociado con una mayor susceptibilidad a LC, especialmente para LUAD. Los resultados de este estudio también mostraron que el alelo C estaba asociado con el riesgo de LUAD, lo que confirma que el riesgo de desarrollar LUAD también está fuertemente asociado con el alargamiento de los telómeros36,37,38. Los resultados de este estudio también mostraron que los asiáticos tenían un mayor riesgo de LUAD que los caucásicos, lo que sugiere que los asiáticos pueden poseer telómeros más largos, lo que contribuye a un mayor riesgo de LUAD. Algunos estudios han encontrado que no existe tal asociación de riesgo entre los pacientes LUSC49. Varios otros estudios47,69 también mostraron que TERT rs2736100 no estaba asociado con el riesgo de desarrollar LUSC en caucásicos. Sin embargo, en algunos estudios en asiáticos10, se encontró que el alelo C de TERT rs2736100 aumenta el riesgo de desarrollar LUSC. Los resultados de este estudio también mostraron que el alelo C se asoció con el riesgo de LUSC en los asiáticos pero no en los caucásicos. Demuestra que el alelo C es un factor de riesgo para LUSC en asiáticos pero no en caucásicos y la razón tiene mucho que ver con el hecho de que las poblaciones asiáticas pueden tener telómeros más largos. Se ha descubierto que los pacientes con LUAD tenían una asociación de enfermedad más fuerte que los pacientes con LUSC. Estudios anteriores han confirmado que rs2736100 estaba más asociado con LUAD que con LUSC69,91, lo que concuerda con nuestros hallazgos. Del mismo modo, hay estudios92 que han identificado un locus en el cromosoma 5p15.33 que se asocia claramente con el riesgo de LUAD pero no con otros tipos histológicos importantes. Estas evidencias demuestran que las poblaciones asiáticas y los pacientes con LUAD pueden tener telómeros más largos, lo que desencadena el riesgo de cáncer, y TERT rs2736100 tiene un valor mayor como marcador genético para diagnosticar la patogénesis de LUAD que LUSC.

Las encuestas epidemiológicas mostraron que, aunque el tabaquismo se identificó como un importante factor de riesgo ambiental para el CP en todo el mundo, sólo una pequeña proporción de fumadores desarrolla el CP durante su vida. Por el contrario, una gran proporción de casos de CL no tienen antecedentes de tabaquismo93,94. La CL en nunca fumadores difiere de la CL en fumadores, y una gran proporción de pacientes con CL en nunca fumadores portan variantes genéticas en oncogenes95. Estudios recientes han demostrado que la susceptibilidad genética de los no fumadores a la CL está asociada con variantes genéticas con efectos de riesgo de cáncer, y que las interacciones gen-ambiente son importantes en la etiología de la CL96. Los genes supresores de tumores normalmente se expresan en células sanas debido a reguladores clave de la división celular, como la ciclina y las quinasas dependientes de ciclina, así como a otros puntos de control del ciclo celular que limitan este proceso97. Sin embargo, cuando se activan los oncogenes desencadenados por factores ambientales y se desactivan los genes supresores de tumores, se altera el control de la división celular y el cáncer comienza a partir de una sola célula98,99. Los estudios han demostrado que múltiples factores de riesgo ambientales, como el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, el alto consumo de carnes y grasas rojas, el bajo consumo de fibra, la contaminación del aire interior y exterior y la exposición a sustancias químicas y radiación, pueden contribuir a la inestabilidad genómica100,101,102,103,104. La inestabilidad genómica conduce a una disfunción de nucleótidos, como sustitución de bases, pérdida de bases, deleción de nucleótidos, inserción o amplificación de pares de bases, que inducen aún más roturas del ADN, remodelación o translocación cromosómica. Y si el daño no se repara, puede provocar una mutación celular irreversible y un crecimiento continuo105,106. En estudios de LC, los portadores de genotipo CT y TT de miR-26a-1 rs7372209 y miR-16-1 rs1022960 que han estado expuestos a vapores de cocina tienen un mayor riesgo de LC que aquellos que no han estado expuestos107. Otro estudio que evaluó la asociación entre las interacciones gen-radón entre mineros de uranio y LC indicó que el efecto de interacción OR de los SNP rs6891344 y rs11747272 con los cromosomas 5q23.2 se estimó en 3,9 y 3,4, lo que sugiere que los mineros de uranio expuestos al gas radiactivo radón son más susceptible a LC108. Estas evidencias sugieren que una variedad de factores ambientales distintos del tabaquismo también pueden causar variantes genéticas que conducen a la CL. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado sobre el tabaquismo de los pacientes con LC incluidos en el estudio para aclarar si fumar o no fumar causaba variación en TERT rs2736100 y aumentaba el riesgo de LC. Los resultados mostraron que el alelo C estaba asociado con el riesgo de LC tanto en fumadores como en no fumadores, y que el riesgo de LC en los no fumadores era mayor que en los fumadores. Se ha informado que rs2736100 es la variación más significativa entre los no fumadores, mientras que rs2736100 es menos significativa que rs3601944649 entre los fumadores, lo que confirma que la variación de TERT tiene un impacto más fuerte en los no fumadores que en los fumadores45,109. Un estudio también mostró que TERT El SNP fue un factor de riesgo para CP en nunca fumadores110. De manera similar, un estudio de casos y controles también mostró que el alelo C aumentaba el riesgo de CP en nunca fumadores111. Por lo tanto, fumar no es el factor más crítico para causar variación en TERT rs2736100 y aumentar el riesgo de CL.

Para aclarar aún más esta diferencia genética entre fumadores y no fumadores, realizamos un análisis estratificado de diferentes tipos de LC en diferentes grupos étnicos, ya que la longitud de los telómeros y la frecuencia de las variantes del gen TERT eran diferentes en diferentes grupos étnicos y diferentes tipos histológicos de LC40. ,41. Los resultados de este estudio también mostraron que el polimorfismo TERT (C frente a A) se asoció con el riesgo de NSCLC tanto en fumadores como en no fumadores, y el riesgo de NSCLC en los no fumadores era mayor que en los fumadores. Para LUAD, existió el mismo resultado: el polimorfismo TERT (C vs. A) se asoció con el riesgo de LUAD tanto en fumadores como en no fumadores, y el riesgo de LUAD en no fumadores fue mayor que en los fumadores. Estudios anteriores también han encontrado que existen factores de riesgo no relacionados con el tabaco en la patogénesis del NSCLC. Estos posibles factores de riesgo incluyen: la exposición a los humos de la cocina, las hormonas y las infecciones virales112. Subramanian113 mencionó antes que LUAD era el tipo más común entre los que nunca fumaron. Por lo tanto, los no fumadores tienen más probabilidades de tener riesgo de NSCLC y LUAD debido a la variación en TERT rs2736100 que conduce al alargamiento de los telómeros. Está confirmado que fumar causa variación en TERT rs2736100, lo que aumenta el riesgo de la mayoría de CP (NSCLC, LUAD), sin embargo, no es el factor más crítico. La evidencia muestra que82 el nivel educativo, el IMC, el diagnóstico previo de EPOC, la exposición ocupacional a pesticidas, la duración del tabaquismo, la exposición a una gran cantidad de emisiones de la cocina, los factores dietéticos (incluido menos pescado y camarones, verduras, productos de soya y nueces) y el consumo excesivo La ingesta de carne en pacientes con LC está relacionada con el desarrollo de LC. Cuando se combina con muchos factores ambientales y de estilo de vida, TERT rs2736100 todavía se asocia significativamente con LC82. Por tanto, el LC (NSCLC, LUAD) es una enfermedad multietiológica causada por una combinación de factores genéticos y de estilo de vida. En comparación con diferentes grupos étnicos, se encontró que el riesgo de LC y NSCLC en los no fumadores era mayor entre los asiáticos. Combinado con los resultados anteriores, se ha demostrado que las poblaciones asiáticas no fumadoras pueden tener mayor riesgo de LC y NSCLC debido a la frecuencia elevada del alelo TERT rs2736100 C combinado con factores ambientales que causan el alargamiento de los telómeros. Pero para LUAD, se encontró que los no fumadores tenían el mayor riesgo de desarrollar LUAD en los caucásicos en lugar de los asiáticos. La razón de esto todavía está relacionada con el pequeño tamaño de la muestra de no fumadores en los caucásicos y el hecho de que no solo hay un tipo patológico de LUAD en el NSCLC, sino también muchos otros tipos, como el LUSC y el cáncer de pulmón de células grandes (LCLC). lo que puede conducir a resultados inconsistentes en el análisis de NSCLC y LUAD. Además, la mayoría de los pacientes LUAD no fumadores incluidos en este estudio son mujeres asiáticas (Mujeres asiáticas: N = 9618/Total: N = 12,327), lo que indica que las mujeres asiáticas no fumadoras tienen más probabilidades de tener riesgo de LUAD. Estudios anteriores también han confirmado que LUAD es más común en mujeres114,115. Patel y cols. demostró que entre los pacientes con LC que nunca fumaron, el número de mujeres superaba al de hombres116. Hubo evidencia confirmada de que la variación genética común de TERT-CLPTM1L se asociaba con el riesgo de LUAD en mujeres asiáticas no fumadoras45. Esto puede explicarse por los siguientes supuestos: las mujeres tienen más probabilidades de estar expuestas al tabaquismo pasivo y al carbón para cocinar en casa y a la terapia de reemplazo hormonal. Todas estas razones pueden alargar los telómeros para evitar la apoptosis y, en última instancia, provocar cáncer117.

Para LUSC y SCLC, los polimorfismos de TERT (C vs. A) no se asociaron con el riesgo de padecerlos en todas las poblaciones, tanto en fumadores como en no fumadores. Por lo tanto, es posible que fumar no cause variaciones en TERT rs2736100 que aumenten el riesgo de LUSC y SCLC. La causa de la variación en TERT rs2736100 que conduce a LUSC y SCLC aún debe aclararse más.

Limitaciones de este estudio: ① Este metanálisis se basa en informes de investigación de diferentes grupos étnicos y diferentes tipos de LC, lo que inevitablemente producirá cierta heterogeneidad; ② Los métodos de detección de genes y genotipado utilizados en todos los estudios fueron diferentes y habrá algunas diferencias en los resultados de los datos; ③ En términos de tamaño de muestra, este estudio es suficiente en general. Sin embargo, después del análisis de subgrupos según los diferentes tipos de LC y origen étnico, los resultados significan que el tamaño de la muestra de SCLC y LUSC aún es pequeño. Esto inevitablemente producirá algunos resultados falsos negativos para SCLC y LUSC; ④ Aunque este estudio analizó en detalle los efectos del tabaquismo, el medio ambiente, el estilo de vida y otros factores en el LC, desde la perspectiva del tabaquismo, el tamaño de la muestra de pacientes fumadores informados en estos estudios sigue siendo relativamente pequeño, especialmente los de los estudios de SCLC y LUSC. . Por lo tanto, hasta cierto punto, la confiabilidad de los resultados de la correlación entre el tabaquismo y el riesgo de SCLC y LUSC se verá afectada; ⑤ Toda la literatura incluida en este estudio está en inglés, no en otros idiomas.

En conclusión, el alelo C de TERT rs2736100 es un factor de riesgo de LC, NSCLC y LUAD en diferentes grupos étnicos, y el riesgo es más común en los asiáticos. Además, el alelo C es un factor de riesgo de LUSC y SCLC en asiáticos, pero no en caucásicos. Entre los diferentes tipos de LC, los pacientes con NSCLC tienen una correlación de riesgo más fuerte que los pacientes con SCLC, y los pacientes con LUAD tienen una correlación de riesgo de enfermedad más fuerte que los pacientes con LUSC. Los asiáticos tienen un riesgo más común de padecer varios tipos de LC porque pueden tener telómeros más largos que los caucásicos. El alelo C se correlaciona con el riesgo de LC, NSCLC y LUAD en fumadores y no fumadores, y el riesgo de LC en no fumadores de diferentes grupos étnicos es más común que en los fumadores. En los asiáticos, las mujeres no fumadoras tienen mayor riesgo de desarrollar LUAD. Por lo tanto, fumar causa variación en TERT rs2736100 y aumenta el riesgo de la mayoría de CP (NSCLC, LUAD), pero no es el factor más crítico.

El LC (NSCLC, LUAD) es una enfermedad multietiológica causada por una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Por supuesto, es necesario integrar y analizar los datos de estudios con un tamaño de muestra mayor para sacar conclusiones más fiables en el futuro.

Los datos que respaldan nuestros hallazgos están contenidos en el manuscrito.

Cáncer de pulmón

Estudios de asociación de todo el genoma.

Transcriptasa inversa de telomerasa

Proteína transmembrana 1 de labio hendido y paladar hendido

Componente de ARN de telomerasa

Polimorfismo de nucleótido simple

Equilibrio de Hardy-Weinberg

Escala de Newcastle Ottawa

Razón de probabilidades

Intervalo de confianza del 95%

Análisis secuencial de ensayos.

Carcinoma de pulmón de células pequeñas

Carcinoma de pulmón de células no pequeñas

Adenocarcinoma de pulmón

Carcinoma de células escamosas de pulmón

Cáncer de pulmón de células grandes

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Este trabajo cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82160861), el Programa Provincial de Investigación Básica de Guizhou (Ciencias Naturales) (Fundación Qiankehe-ZK[2023]General 411), el Proyecto Académico de Nuevas Plántulas de la Universidad de Medicina Tradicional China de Guizhou (Cooperativa Guike Academic New Seedling [2023]-22), Programa de capacitación en innovación y emprendimiento para estudiantes universitarios de la Universidad de Medicina Tradicional China de Guizhou, China (Gui Zhong Yi Da Chuang He Zi (2022) No. 90) y Proyecto del Departamento de Educación de Guizhou Provincia, China (Tecnología educativa de Guizhou 2022-023).

Departamento de Medicina Preclínica, Universidad de Medicina Tradicional China de Guizhou, Guiyang, 510025, China

Xiaozheng Wu, Gao Huang, Wen Li y Yunzhi Chen

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Este estudio lo inicia XW; XW desarrollará las estrategias de búsqueda, realizará la recopilación de datos y los analizará de forma independiente. GH, WL e YC lo revisarán. Todos los autores han aprobado el manuscrito final. Conceptualización: XW; Metodología: XW, WL; Software: XW; Supervisión: YC; Escritura – borrador original: XW; Redacción – revisión y edición: XW, GH, WL, YC

Correspondencia a Yunzhi Chen.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Wu, X., Huang, G., Li, W. et al. Asociación específica de origen étnico entre el polimorfismo TERT rs2736100 (A> C) y el riesgo de cáncer de pulmón: un metanálisis completo. Representante científico 13, 13271 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40504-y

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Recibido: 11 de enero de 2023

Aceptado: 11 de agosto de 2023

Publicado: 15 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40504-y

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